Tăng cường chức năng tế bào NK thông qua giải phóng chốt chặn về chuyển hóa tế bào (Metabolic checkpoint)

Tế bào lympho tự nhiên nhóm 2 (Group 2 innate lymphoid cells, ILC2) có nhiều liên quan đến miễn dịch chống ung thư. Một nghiên cứu mới cho thấy ILC2 tại phổi hoạt hóa và chỉ huy việc ức chế hoạt động kháng ung thư của tế bào NK thông qua cơ chế chuyển hóa có sự điều phối bởi bạch cầu ái toan.

Gần đây có sự thay đổi lớn về liệu pháp điều trị ung thư đó là tập trung từ việc tiêu diệt tế bào ung thư sang việc hoạt hóa tế bào miễn dịch đặc hiệu với ung thư. Có nhiều bằng chứng đã chỉ ra các tế bào miễn dịch tự nhiên NK đóng vai trò quan trong việc truy quét tế bào ung thư và liệu pháp miễn dịch ung thư. Việc ức chế các phân tử chốt chặn như TIGIT hoặc NKG2A dẫn đến sự tăng cường đáp ứng miễn dịch kháng ung thư trên rất nhiều dạng ung thư khác nhau. Trong số ra hiện tại của tạp chí Nature Immunology, Schuijs và cộng sự cho thấy một cơ chế chốt chặn mới chỉ huy bởi ILC2 đối với khả năng chống ung thư của NK. Điều thú vị là, nó lôi kéo tế bào bạch cầu ái toan chứ không phải chính ILC2 làm nhiệm vụ trực tiếp ức chế chức năng tế bào NK thông qua thay đổi môi trường chuyển hóa tại vị trí khối ung thư đang viêm.

Mặc dù tế bào NK là một phiên bản quan trọng giống như tế bào T gây độc và đóng vai trò loại bỏ các tế bào ung thư di căn, khi cư ngụ tại môi trường bên trong khối ung thư, tế bào này thay đổi chuyển hóa và dần trở nên mất chức năng khi tế bào ung thư tiếp tục phát triển. Lấy ví dụ, NK đã bị biến đổi trong môi trường ung thư gan biểu hiện bởi ty thể bị phân mảnh, và đồng thời chức năng gây độc và kiểm soát ung thư giảm ở tế bào này. Chuyển hóa NK bị rối loạn được cho là do lactate tiết ra từ khối ung thư. Thêm nữa, tình trạng thiếu oxy và thiếu dinh dưỡng tại khối ung thư làm môi trường tại khối ung thư càng ức chế chức năng miễn dịch. Mặc dù có nhiều bằng chứng rằng chuyển hóa của tế bào miễn dịch gắn liền với chức năng kháng ung thư của chúng, nhưng làm sao để thay đổi chuyển hóa tế bào miễn dịch nhằm tăng cường khả năng kháng ung thư thì vẫn chưa được sáng tỏ.

Mặt khác, liệu một số tế bào miễn dịch khác ảnh hưởng lên chuyển hóa của tế bào NK hay không là điều còn chưa rõ. Tế bào ILC2, cũng là một phiên bản miễn dịch tự nhiên của tế bào Th2 của miễn dịch thích ứng, biểu lộ phân tử đồng kích thích và cytokine giống với Th2 như IL-5 và IL-13 để hoạt hóa miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thích ứng tuýp 2. Trong nghiên cứu này, Schuijs và cộng sự cho thấy những bằng chứng thuyết phục về việc tế bào ILC2 lôi kéo tế bào bạch cầu ái toan trong việc thay đổi chất chuyển hóa ngoại bào từ đó ức chế chức năng tế bào NK thông qua con đường ức chế việc phân giải đường (glycolysis). Vì thế nghiên cứu này chỉ ra một cách thức để đảo ngược chức năng của tế bào NK và thúc đẩy hoạt động kháng ung thư.

Tác giả quan sát thấy việc huy động tế bào ILC2 và bạch cầu ái toan đến phổi (bằng cách dùng IL-33 hoặc dị nguyên Asp) và đồng thời chứ năng chế tiết và gây độc của NK tại phổi giảm. Điều thú vị là, ILC2 dường như gián tiếp ức chế chức năng tế bào NK. Bằng cách sử dụng nhiều mô hình chuột knock out gen khác nhau (như chuột không có tế bào B, thiếu cả B và T) hoặc sử dụng kháng thể loại bỏ TCD4, hoặc thiếu tế bào T điều hòa, tác giả đã cho thấy ILC2 cộng tác với các tế bào miễn dịch không phải miễn dịch thích ứng để ức chế chức năng tế bào NK. Hơn thế nữa, vai trò của IL-33 trong mô hình này phụ thuộc vào một nhóm tế bào biểu lộ phân tử Gr-1 và nếu loại bỏ nhóm tế bào này thì cũng làm mất chức năng ức chế tế bào NK. Mặc dù vậy Gr-1 cũng biểu lộ trên nhiều nhóm tế bào khác như bạch cầu trung tính, tiểu thực bào, đại thực bào tại phế nang, tác giả đã loại trừ chúng trong việc ức chế chức năng tế bào NK. Tác giả chỉ ra rằng chính bạch cầu ái toan có khả năng cao nhất đối với việc ức chế chế tiết IFN-gamma của tế bào NK. Việc ức chế IL-5 làm mất đi khả năng ức chế NK thông qua việc đưa IL-33 vào cơ thể chuột. 

Nhiều nghiên cứu trước chỉ ra vai trò của lactate và chuyển hóa glucose đối với chức năng chuyển hóa thông thường của tế bào NK. Tác giả chỉ ra rằng chính bạch cầu ái toan tiêu thụ rất nhiều glucose và giải phóng ra lactate dẫn đến ức chế chức năng NK. Tựu chung lại, đứng từ quan điểm điều trị, thì việc loại bỏ IL-5 và IL-33 sẽ giúp đảo ngược môi trường ức chế miễn dịch tại khối ung thư và giảm thiểu di căn thông qua tăng cường chức năng chuyển hóa của tế bào NK.

Mặc dù tế bào NK đóng vai trò quan trọng trong điều trị ung thư ác tính, tính hiệu quả của chúng đối với ung thư tạng đặc vẫn chưa được như mong muốn. Một trong những lý do đó là môi trường khối ung thư tiết ra các chất cytokine và yếu tố khác, các tế bào ức chế một cách trực tiếp hay gián tiếp ngăn tế bào NK hoạt hóa. Đã có nhiều nỗ lực tìm kiếm các chốt chặn tế bào NK nhằm để cân bằng lại hai yếu tố hoạt hóa và ức chế trên tế bào NK. Tuy nhiên, nếu môi trường ung thư tiếp tục tiết các yếu tố ức chế, thì chỉ tháo bỏ các chốt chặn trên tế bào NK là không đủ. Tình trạng chuyển hóa của tế bào NK rất có liên quan đến chức năng của tế bào này, vì thế nếu chúng ta có thể hiểu sâu hơn về mối quan hệ này, chúng ta có thể cải thiện chức năng của tế bào NK trong môi trường ung thư. Một chiến lược miễn dịch trị liệu ung thư trong tương lai sẽ nhắm đến cả việc tháo bỏ chốt chặn và cung cấp đủ năng lượng (bằng cách nhắm vào chốt chặn chuyển hóa) khi tế bào NK đi vào chiến trường chống lại ung thư.

Một điểm thú vị khác từ nghiên cứu kể trên bởi Schuijs là mối liên quan tiềm tàng giữa bệnh dị ứng như hen phế quản (miễn dịch tuýp 2) và khả năng mắc ung thư. Có rất nhiều nghiên cứu dịch tễ học đánh giá mối liên quan có thể xảy ra này, hoặc là tăng hoặc là giảm, giữa bệnh hen phế quản và nguy cơ mắc bệnh ác tính. Có rất nhiều giả thuyết được đưa ra: giả thiết về tình trạng viêm mạn tính trong hen gây ra các tổn thương do gốc oxy hóa tự do; mặt khác lại có giả thiết rằng tình trạng truy quét của hệ miễn dịch được tăng cường để phát hiện và loại bỏ các tế bào ung thư, vì thế làm giảm nguy cơ mắc ung thư. Tuy nhiên trong phổi, hầu hết các dữ liệu cho thấy hen phế quản làm tăng nguy cơ ung thư phổi. Nghiên cứu của Schuijs xác nhận rằng viêm đường hô hấp do miễn dịch tuýp 2 chống dị nguyên (thông qua IL-33 hoặc dị nguyên Asp) làm tăng tình trạng di căn ung thư phổi. Tác giả cũng cho thấy chức năng của NK phổi giảm sau khi gây viêm đường hô hấp bằng dị nguyên mặc dù chúng ta cần những mô hình gần với sinh lý cơ thể nhất. Nghiên cứu của tác giả chỉ ra một cơ chế mà miễn dịch tuýp 2 tại đường hô hấp làm tăng tình trạng ác tính. Vì thế việc thiết kế một phương pháp trị liệu miễn dịch cần tính đến không chỉ đặc tính của khối ung thư mà cả môi trường chuyển hóa tại chỗ trước khi khối ung thư phát triển và ảnh hưởng lâu dài đến hệ miễn dịch. 

ILC2 lôi kéo tế bào bạch cầu ái kiềm đến và ức chế chuyển hóa và hoạt tính chống ung thư của tế bào NK

IL-33 hoạt hóa ILC2, từ đó làm thúc đẩy tình trạng viêm tuýp 2 bao gồm có sự xâm nhập của nhiều tế bào bạch cầu ái kiềm. Các tế bào bạch cầu ái kiềm này ức chế tế bào NK phổi thông qua việc thu gom glucose ngoại bào và giải phóng ra môi trường acid lactic từ đó làm giảm khả năng miễn dịch kháng ung thư và làm tăng tình trạng di căn phổi. Phát hiện của Schuijs và cộng sự khuyến nghị việc đánh vào ILC2 và bạch cầu ái toan có thể làm tăng tình trạng khỏe mạnh ở góc độ chuyển hóa của tế bào NK và khả năng kháng ung thư của chúng.

Nguồn :

Wei, H., Fu, B. Make killers sweeter: targeting metabolic checkpoints of NK cells. Nat Immunol 21, 970–971 (2020). https://doi.org/10.1038/s41590-020-0738-x

Schuijs, M.J., Png, S., Richard, A.C. et al. ILC2-driven innate immune checkpoint mechanism antagonizes NK cell antimetastatic function in the lung. Nat Immunol 21, 998–1009 (2020). https://doi.org/10.1038/s41590-020-0745-y

Biên dịch: Nhóm tác giả CTCP Y Sinh Immutek