Tế bào giết tự nhiên biến các khối u vào trạng thái ngủ đông

Các tế bào giết tự nhiên có thể thúc đẩy các tế bào ung thư di căn sang trạng thái không hoạt động. Phát hiện này, cùng với việc tìm ra một con đường ức chế chức năng kháng u, có thể thúc đẩy sự phát triển của các phương pháp điều trị mới.

Noella Lopes và Eric Vivier

Những nỗ lực điều trị các khối u di căn thường không thành công, là nguyên nhân chính gây tử vong liên quan đến ung thư; vì vậy việc tìm ra cách kiểm soát chúng là rất quan trọng để đáp ứng nhu cầu y tế này. Trước khi di căn bắt đầu phát triển, các tế bào ung thư có thể đã di chuyển từ khối u nguyên phát sang các vị trí khác (một quá trình gọi là di căn), nơi chúng có thể không hoạt động trong một thời gian dài. Sự giám sát của các tế bào miễn dịch có thể giúp duy trì trạng thái ngủ đông này¹, nhưng các cơ chế liên quan đến việc chuyển từ trạng thái ngủ đông sang sự phát triển của di căn vẫn chưa rõ ràng. Viết trên tạp chí Nature, Correia và cộng sự ² báo cáo vai trò quan trọng của tế bào giết tự nhiên (NK) trong việc kiểm soát sự phát triển của di căn gan do ung thư vú.

Tế bào NK là một phần của nhánh bẩm sinh của hệ thống miễn dịch. Chúng có thể giết chết các tế bào khác và tạo ra các phân tử truyền tin hòa tan, được gọi là cytokine và chemokine, điều chỉnh phản ứng miễn dịch ³. Khả năng của các tế bào NK để phát hiện và loại bỏ trực tiếp một loạt các tế bào khối u, và khả năng định hình các phản ứng miễn dịch chống khối u của chúng bằng cách tạo ra các cytokine hoặc chemokine, đã dẫn đến việc phát triển các chiến lược lâm sàng khai thác các chức năng chống ung thư của chúng ^3-5.

Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng các tế bào NK chuyên về loại bỏ di căn hơn là nhắm vào các tế bào khối u tại vị trí phát triển chính của chúng⁶. Đối với một số bệnh ung thư, những người có nhiều tế bào NK xâm nhập khối u hơn dường như có ít di căn hơn, như ở những người bị ung thư như sarcoma đường tiêu hóa và ung thư biểu mô dạ dày, đại trực tràng, thận hoặc tuyến tiền liệt ^3,6. Sự suy giảm hoặc rối loạn chức năng của tế bào NK ở chuột cũng dẫn đến sự gia tăng di căn ³. Các tế bào khối u đi vào trạng thái ngủ đông và giảm biểu lộ các phân tử phối tử có thể kích hoạt các thụ thể của tế bào NK và trở nên kháng lại sự tiêu diệt qua trung gian tế bào NK ⁸.

Correia và các đồng nghiệp quyết định nghiên cứu sâu hơn về thành phần và động lực của các tế bào khối u trong trạng thái ngủ đông. Một cách tiếp cận mà họ thực hiện là nghiên cứu cấu trúc biểu hiện gen của các tế bào ung thư vú ở người và chuột được cấy ghép vào chuột. Các tế bào này đã trải qua quá trình di căn để đến các vị trí như gan, nơi chúng trở thành các tế bào khối u không hoạt động. Các tác giả đã đánh giá các gen được biểu hiện bởi các tế bào ở vùng lân cận của các tế bào khối u không hoạt động trong mô đệm xung quanh. Những dữ liệu này tiết lộ một dấu hiệu gen liên quan đến các phản ứng do tế bào NK gây ra. Hơn nữa, Correia và cộng sự so sánh các khu vực xung quanh các tế bào khối u không hoạt động với các khu vực trong gan không có khối u, và nhận thấy rằng tế bào NK là loại tế bào miễn dịch duy nhất tăng số lượng trong thời gian khối ung thư di căn ngủ đông. Điều này cho thấy rằng các tế bào NK có một vai trò quan trọng trong các sự kiện ngăn chặn sự thức dậy của các tế bào khối u không hoạt động (Hình 1).

Hình 1 | Tương tác ảnh hưởng đến trạng thái ngủ đông của tế bào khối u. Correia và cộng sự báo cáo bằng chứng trên chuột và người chỉ ra rằng một loại tế bào miễn dịch được gọi là tế bào giết tự nhiên (NK) có vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn sự phát triển của các tế bào khối u lan rộng, được gọi là di căn. a, Phân tử IL-15 thúc đẩy các tế bào NK tăng sinh, và các tế bào này tiết ra protein IFN- γ, giữ cho các tế bào ung thư vú di chuyển đến gan ở trạng thái không hoạt động. b, Thoát ra khỏi trạng thái ngủ nghỉ này là tế bào hình sao ở gan hoạt hóa, chúng tiết ra phân tử CXCL12. CXCL12 liên kết với thụ thể CXCR4 trên tế bào NK. Điều này dẫn đến việc các tế bào NK ngừng phân chia và ngăn chúng thúc đẩy khối u ngủ yên. Hậu quả là các tế bào khối u tăng sinh.

Đồng nhất với giả thuyết này, các tác giả báo cáo rằng việc suy giảm tế bào NK trong mô hình khối u chuột dẫn đến mức độ di căn cao hơn ở gan. Tuy nhiên, nếu tế bào NK được tăng cường bằng cách sử dụng cytokine IL-15, điều này ngăn chặn sự hình thành di căn gan và các tế bào khối u vẫn không hoạt động. Các kết quả của các tác giả chứng minh rằng kích thước của nhóm tế bào NK trong môi trường gan xác định xem có xảy ra trạng thái ngủ hay hình thành di căn hay không.

Môi trường gan liên quan đến các tế bào khối u không hoạt động chứa các tế bào NK sản xuất cytokine interferon-γ (IFN-γ). Correia và các đồng nghiệp báo cáo rằng, trong ống nghiệm, thêm IFN-γ có thể thúc đẩy các tế bào ung thư vào trạng thái ngủ – phù hợp với quan điểm cho rằng IFN-γ có vai trò quan trọng trong việc kiểm soát trạng thái ngủ đông qua trung gian của tế bào NK.

Các yếu tố khác có thể phá vỡ tế bào NK và do đó thúc đẩy sự hình thành di căn? Một manh mối cho điều này đến từ phát hiện của các tác giả rằng một nhóm tế bào hình sao gan hoạt hóa được tìm thấy trong gan chuột tăng lên khi các khối u chuyển từ trạng thái ngủ sang hình thành di căn. Tế bào hình sao ở gan đã được xác định là quần thể tế bào gây bệnh chính cho một tình trạng gọi là xơ gan⁹, trong đó gan bị tổn thương và có tổ chức xơ. Những thay đổi này thường xảy ra trước khi hình thành khối u. Sự tích tụ của các tế bào hình sao ở gan đã được hoạt hóa xảy ra đồng thời với sự suy giảm tế bào NK, do giảm sự tăng sinh tế bào NK. Kết quả của các tác giả cho thấy rằng các tế bào hình sao ở gan được kích hoạt thúc đẩy di căn trong gan bằng cách ức chế tế bào NK, do đó phá vỡ quá trình ngủ yên của ung thư.

Correia và cộng sự nhận thấy rằng các tế bào hình sao ở gan tiết ra chemokine CXCL12, có liên quan đến việc hỗ trợ sự di chuyển theo hướng của các tế bào ung thư vú¹⁰. Các cơ quan biểu hiện mức CXCL12 cao nhất là những vị trí di căn phổ biến nhất trong bệnh ung thư vú ở người¹⁰. Tế bào NK của con người trong gan có một thụ thể, được gọi là CXCR4, nhận biết CXCL12. Correia và các đồng nghiệp báo cáo rằng các tế bào hình sao ở gan được kích hoạt cản trở chức năng của tế bào NK trong gan thông qua tương tác CXCL12 – CXCR4, ngăn cản sự tăng sinh của tế bào NK, do đó làm thay đổi quy mô từ trạng thái không hoạt động của khối u đến việc thúc đẩy di căn. Do đó, nghiên cứu này cho thấy một chức năng chưa được biết đến trước đây của CXCL12 trong việc thay đổi khả năng miễn dịch qua trung gian tế bào NK, ngoài các tác động đã biết của nó đối với các tế bào khối u ¹⁰.

Tiếp theo, các tác giả đã kiểm tra các cặp mẫu sinh thiết người từ vùng di căn và mô gan khỏe mạnh liền kề, được lấy từ những người bị ung thư vú. Phù hợp với dữ liệu từ chuột, phân tích cho thấy rằng các tế bào hình sao gan đã được kích hoạt tích tụ trong các di căn và sự phong phú của chúng có tương quan nghịch với tế bào NK. Phân tích của các tác giả về dữ liệu biểu hiện gen được công bố đối với ung thư đại trực tràng đã di căn đến gan cho thấy mối liên quan tương tự, cho thấy rằng nhiễu xuyên âm tế bào này có thể liên quan đến sự phát triển của các loại ung thư lây lan khác.

Một số câu hỏi vẫn cần được trả lời. Ví dụ, các cơ chế cơ bản của sự tích tụ các tế bào NK liên quan đến các tế bào khối u không hoạt động và việc kích hoạt sản xuất IFN-γ trong những trường hợp này vẫn chưa được xác định đầy đủ. Không hoàn toàn rõ ràng làm thế nào CXCL12 được tiết ra bởi các tế bào hình sao gan được hoạt hóa cản trở chức năng của tế bào NK. Hơn nữa, việc xác định xem trục CXCL12 – CXRC4 có đánh thức các tế bào khối u không hoạt động ở người hay không là điều quan trọng hàng đầu, và nếu có thì đó là loại ung thư nào.

Cuối cùng, những điểm tương đồng giữa tế bào NK và một loại tế bào miễn dịch khác được gọi là tế bào lymphoid bẩm sinh loại 1 (ILC1) nên thúc đẩy nghiên cứu sâu hơn về vai trò của ILC1 trong việc kiểm soát di căn³. Thật vậy, những tế bào này có một vai trò phức tạp trong các phản ứng của khối u ^11,12. Correia và cộng sự loại trừ ILC1 là có vai trò trong việc kiểm soát di căn, bởi vì họ không quan sát thấy sự thay đổi đáng chú ý nào về mức độ của các tế bào này khi so sánh trạng thái ngủ của khối u và di căn trong gan. Tuy nhiên, việc thiếu mô hình chuột không có ILC1 có nghĩa là không thể phân tích chính xác vai trò tương ứng của tế bào NK và ILC1 trong việc kiểm soát di căn, để lại một câu hỏi quan trọng chưa được giải đáp.

Bằng cách chỉ ra rằng các tác động do IFN điều khiển của tế bào NK duy trì các tế bào ung thư vú ở trạng thái không hoạt động, Correia và các đồng nghiệp đã tiết lộ rằng các tế bào NK có khả năng chống ung thư khác và trước đây không được nghi ngờ. Phát hiện này mở đường cho việc phát triển các chiến lược điều trị ung thư nhằm ngăn chặn các ổ chứa không hoạt động của các tế bào khối u thức tỉnh. Ví dụ, các phân tử kích thích mạnh con đường IL-15 trong tế bào NK đã có sẵn. Các chất siêu vượt trội IL-15 này, chẳng hạn như ALT-803 hoặc NKTR-255, đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng ^3,5 và cơ sở lý luận cho việc sử dụng chúng bây giờ cũng cần tính đến vai trò của tế bào NK trong việc kiểm soát các tế bào khối u không hoạt động.

Hơn nữa, các loại thuốc ức chế CXCR4 đang được phát triển. Sẽ rất thú vị khi xác định xem liệu những chất ức chế này có thể giúp duy trì hoạt động của tế bào NK trong việc duy trì trạng thái ngủ của khối u hay không. Ngoài ra, các kháng thể đã được thiết kế có tên gọi là sự tham gia của tế bào NK, có thể kích thích các tế bào NK và tạo thành cầu nối chúng với các tế bào khối u, cung cấp một cách khác để thúc đẩy chức năng của các tế bào NK ¹³. Các thử nghiệm lâm sàng hiện tại cũng đang thử nghiệm các cách tiếp cận khác nhau để điều khiển tế bào NK nhằm mang lại lợi ích điều trị ^3-5. Bên cạnh tác dụng đặc trưng của tế bào NK trong khả năng miễn dịch khối u, công trình của Correia và các đồng nghiệp còn làm nổi bật thêm những lợi thế có thể có của việc khai thác tế bào NK để nhắm mục tiêu ung thư.

Nguồn:

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01381-5

https://www.nature.com/articles/d41586-021-01381-5

1. Mohme, M., Riethdorf, S. & Pantel, K. Nature Rev. Clin. Oncol. 14, 155–167 (2017).
2. Correia, A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586- 021-03614-z (2021).
3. Chiossone, L., Dumas, P.-Y., Vienne, M. & Vivier, E. Nature Rev. Immunol. 18, 671–688 (2018).
4. Daher, M. & Rezvani, K. Cancer Discov. 11, 45–58 (2021).
5. Myers, J. A. & Miller, J. S. Nature Rev. Clin. Oncol. 18, 85–100 (2021).
6. López-Soto, A., Gonzalez, S., Smyth, M. J. & Galluzzi, L. Cancer Cell 32, 135–154 (2017).
7. Molgora, M. et al. Nature 551, 110–114 (2017).
8. Malladi, S. et al. Cell 165, 45–60 (2016).
9. Tsuchida, T. & Friedman, S. L. Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 14, 397–411 (2017).
10. Shi, Y., Riese, D. J., 2nd & Shen, J. Front. Pharmacol. 11, 574667 (2020). 11. Dadi, S. et al. Cell 164, 365–377 (2016).
11. Gao, Y. et al. Nature Immunol. 18, 1004–1015 (2017).
12. Gauthier, L. et al. Cell. 177, 1701–1713 (2019).

Biên dịch: Nhóm tác giả CTCP Y Sinh Immutek