UNG THƯ PHỔI VÀ TẾ BÀO GIẾT TỰ NHIÊN NK, HOẠT TÍNH NK – MỘT SỐ CẬP NHẬT

Ung thư phổi vẫn là một trong những bệnh ung thư gây chết nhiều nhất với tần suất 1,6 triệu người mắc mỗi năm; tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ 18.1%.
Hầu hết bệnh nhân chẩn đoán mắc ung thư phổi khi đã ở giai đoạn 3 của bệnh (khối ung thư đã lớn).
Dựa theo giải phẫu bệnh, ung thư phổi chia làm hai nhóm là ung thư phổi tế bào phổi nhỏ (small cell, SCLC với 15%) và ung thư phổi tế bào không nhỏ (non-small cell, NSCLC với 85%).
Việc điều trị bệnh nhân ung thư phổi ở giai đoạn 3 thường sử dụng kết hợp xạ trị, hóa trị, điều trị đích và/hoặc liệu pháp miễn dịch, mặc dù vậy đáp ứng với điều trị vẫn chưa đạt như mong đợi.

Tế bào giết tự nhiên (Natural killer cells, NK) có khả năng tấn công các tế bào ung thư trong cơ thể dựa trên cơ chế tế bào ung thư thường biểu lộ thấp các phân tử MHC lớp 1 (giúp trốn tránh sự truy quét của tế bào T gây độc của hệ miễn dịch thích ứng).
Tế bào NK có thể giúp cơ thể bảo vệ tuyến đầu với tế bào ung thư, cũng như chỉ huy các đáp ứng miễn dịch tự nhiên và thích ứng đằng sau, biến tế bào NK trở thành một hướng đi trong miễn dịch trị liệu ung thư.

Các phương pháp trị liệu miễn dịch dựa trên tế bào NK trong ung thư phổi có thể được nhóm vào 5 hướng như sau:

(1) Liệu pháp sử dụng kết hợp các cytokine (combined cytokine therapies):
nterleukin 2 (IL-2) từ năm 1982 đã được Rosenberg và cộng sự hoạt hóa tế bào bạch cầu ngoại vi để sản sinh các tế bào có khả năng giết tế bào ung thư mà chủ yếu tế bào NK. Do tiêm liều cao IL-2 vào trong máu có thể gây độc, việc nuôi cấy tế bào NK tự thân và hoạt hóa tế bào NK ngoài cơ thể bằng IL-2 rồi truyền trở lại cơ thể cho thấy làm tăng thời gian sống thêm của bệng nhân mắc ung thư giai đoạn muộn (ex vivo stimulation of autologous NK cells with IL-2). Ngoài ra, Zhang và cộng sự cho thấy tăng thời gian sống thêm ở bệnh nhân NSCLC khi truyền cả tế bào NK và tế bào lympho T được hoạt hóa bên ngoài cơ thể bằng IL-2.
Ngoài IL-2, IL-15 vốn do tế bào von Kuffer ở gan tiết ra cũng hoạt hóa tế bào NK. Thử nghiệm lâm sàng pha 1 trên các bệnh nhân có ung thư tạng đặc bao gồm ung thư phổi NSCLC cho thấy tiêm dưới da IL-15 tái tổ hợp cho thấy tăng đáng kể số lượng tế bào NK và T gây độc trong máu ngoại vi. Hơn thế nữa một sản phẩm siêu hoạt hóa IL-15 (ALT-803, của Altor BioScience) có thời gian bán thải 25h cho thấy khả năng kích thích tế bào NK tăng sinh, tăng biểu lộ thụ cảm thể NKG2D và sản xuất Interferon-gamma. Khi kết hợp thuốc này với kháng PD-1 (Nivolumab) cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao với ung thư phổi NSCLC giai đoạn di căn.

(2) Gây độc tế bào thông qua bổ thể và kháng thể (Complement-dependent cytotoxicity, CDC and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC):
Từ năm 1975, kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies, mAbs) đã được phát triển, và sau này sử dụng cho điều trị khối ung thư, ví dụ như các kháng thể đơn dòng đánh vào thụ thể chịu trách nhiệm tăng sinh và hoạt hóa của tế bào ung thư như EGFR hay HER-2 để chặn khối ung thư phát triển, hay đánh vào con đường chết theo chương trình của tế bào ung thư (apoptosis, FAS-FAS-ligand) cũng giống như ngăn cản khả năng di chuyển của tế bào ung thư khi đánh vào phân tử EpCAM.
Ngoài ra, phần đuôi của các kháng thể đơn dòng này là phần Fc (Fc-gamma receptor, IgG1 và IgG3) có khả năng hoạt hóa con đường gây độc tế bào thông qua bổ thể, một thành tố của hệ miễn dịch tự nhiên (CDC) và con đường gây độc thông qua kháng thể (ADCC). Trong khi CDC được hoạt hóa do có nhiều kháng thể đơn dòng kể trên gắn vào các vị trí đánh dấu trên tế bào ung thư từ đó kết hợp với một yếu tố của con đường hoạt hóa bổ thể là C1q, ADCC được hoạt hóa do bản thân một loạt các tế bào miễn dịch biểu lộ thụ thể dành cho Fc của các kháng thể đơn dòng kể trên, ví dụ như tế bào NK, bạch cầu trung tính, đại thực bào.

(3) Liệu pháp NK-92:
Tonn và cộng sự sử dụng tế bào dòng NK (NK-92, tế bào tách từ khối ung thư bạch cầu non-Hodgkin) được hoạt hóa bằng IL-2 bên ngoài cơ thể cho thấy hiệu quả chống ung thư phổi ở thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1.
Dòng tế bào này được chỉnh sửa gen để chúng biểu lộ thụ thể gắn với các phân tử (CAR-modified NK-92 cells) như CD19, CD20 (dùng điều trị ung thư dòng tế bào B ác tính), CD38 (đối với ung thư tủy), HER-2, CD340, EpCAM (đối với ung thư vú và biểu mô). Người ta cũng kỳ vọng sẽ chuyển gen các tế bào NK-92 này để chúng tự sản xuất IL-2, IL-15 giúp chúng sống sót lâu dài hơn trong môi trường cơ thể.
Tính an toàn và khả năng dung nạp các tế bào NK-92 này là khoảng tối đa 3 tỷ tế bào trên m2 cơ thể. Mặc dù vậy, chưa có bệnh nhân nào được điều trị bằng NK-92 hay NK-92 biến đổi thêm thụ thể gắn với kháng nguyên (CAR-modified NK-92 cells).

(4) Truyền tế bào gốc dòng máu và kháng PD-1:
Truyền tế bào gốc dòng máu sử dụng nguồn tế bào NK tách từ tế bào gốc cuống rốn hoặc từ tế bào NK máu ngoại vi người lớn mà người cho và người nhận khác nhau một allen sẽ đảm bảo tế bào NK người cho không bị ức chế bởi phối tử ức chế biểu lộ trên tế bào người nhận như HLA lớp 1 và phối tử dành cho thụ thể ức chế của tế bào NK (KIRs). Liệu pháp này cho thấy tính an toàn, hiệu quả đặc biệt với ung thư máu như bạch cầu cấp (acute myeloid leukemia, AML) hoặc bạch cầu dòng lympho (lymphoma).
Một cách khác để ngăn cản các yếu tố ức chế NK như sự tương tác giữa phối tử HLA người bệnh và thụ thể ức chế KIR trên tế bào NK người cho sử dụng kháng thể đơn dòng chống lại KIR2DL1, DL2, DL3, DS1, và DS2 (lirilumab).
Một nhóm khác cũng phát hiện vai trò của PD-1 trong ức chế chức năng tế bào NK vì thế kháng PD-1 giúp hoạt hóa trở lại các tế bào NK chống lại các tế bào ung thư không biểu lộ HLA.

(5) Sử dụng tế bào NK biểu lộ thụ thể lai dành cho kháng nguyên (chimeric antigen receptor, CAR-tranduced NK cells):
Thụ thể lai dành cho kháng nguyên (Chimeric antigen receptor, CAR) bao gồm một tiểu phần biểu lộ ngoài màng tế bào có khả năng gắn với kháng nguyên đặc hiệu (đích muốn nhắm đến biểu lộ trên tế bào ung thư), tiểu phần xuyên màng, và tiểu phần nội màng đóng vai trò dẫn truyền tín hiệu kích kích (intracellular co-stimulatory signaling domain, ví dụ như tiểu phần nội màng của CD137 hay 4-1BB).
Quá trình chuyển gen mã hóa phân tử CAR kể trên sử dụng phương pháp chuyển gen dựa trên vector (restroviral/lentiviral) vào các tế bào NK tách từ tế bào gốc CD34 dương tính hoặc các tế bào dòng NK (NK-92 kể trên).
Lưu ý là CAR-NK thuận lợi hơn CAR-T ở chỗ không phụ thuộc việc tấn công tế bào ung thư giới hạn bởi phân tử trình diện kháng nguyên ung thư MHC, cũng không có hiện tượng tấn công tế bào người nhận từ tế bào người cho (graft-versus-host reaction) và thời gian sống ngắn trong cơ thể nên không cần chuyển gen tự sát (suicide genes) vào tế bào CAR-NK.
Các mục tiêu tấn công của CAR-NK-92 trong các nghiên cứu tiền lâm sàng nhắm vào CD19, CD20 đối với ung thư máu dòng bạch cầu (lymphoma), NKG2D và GD2 đối với ung thư sarcoma và ung thư nguyên bào thần kinh (neuroblastoma), EGFR và EpCAM đối với ung thư vú di căn.
Còn đối với tế bào CAR-NK thì mục tiêu tấn công được thiết kế là HER-2, CD244, CD20, CD19 lần lượt đối với các bệnh ung thư vú có HER-2 dương tính, ung thư buồng trứng, ung thư nguyên bào thần kinh, ung thư bạch cầu Burkitt (Burkitt lymphoma) và ung thư dòng bạch cầu (leukemia).
CAR-NK đang áp dụng thử nghiệm lâm sàng đối với ung thư máu đầu dòng tế bào B (B-lymphoblastic leukemia, CD19), còn đối ung thư tạng đặc có những nghiên cứu tìm hiểu tính an toàn và khả thi của truyền tự thân hoặc đồng loại CAR-NK và CAR-NK-92 đối với các phân tử như phối tử dành cho NKG2D, MUC1, và HER-2 trên các bệnh nhân ung thư tạng đặc kháng trị, đã di căn và ung thư thần kinh (glioblastoma).
Các phiên bản tiếp theo của CAR-NK bao gồm chuyển gen để tế bào NK chế tiết cytokine gây viêm (IL-15, IL-7, IL-17), biểu lộ thụ thể dành cho các chất hóa ứng động (CCR2), hoặc bảo vệ các tế bào CAR-NK này khỏi tác động của các cytokine ức chế trong môi trường như IL-4, TGF-beta và các thụ thể ức chế như CTL-4 và PD-1.

?Kết luận:
Mặc dù đã có những kết quả khả quan trong miễn dịch trị liệu ung thư, có tỷ lệ nhất định bệnh nhân không đáp ứng với các phương pháp trị liệu này. Nguyên nhân do một phần do tế bào NK không được hoạt hóa, thiếu số lượng tế bào NK đặc hiệu đối với tế bào ung thư, xuất hiện các con đường tín hiệu chốt chặn ức chế chức năng tế bào NK và bản thân khối ung thư ít đột biến (low mutation burden). Các chiến lược để tái hoạt hóa tế bào NK khi kết hợp với các liệu pháp khác sẽ có thể giúp ích về mặt lâm sàng cho bệnh nhân mắc ung thư phổi.

Nguồn :

Pockley, A. G., Vaupel, P., & Multhoff, G. (2020). NK cell-based therapeutics for lung cancer. Expert Opinion on Biological Therapy, 20(1), 23–33. https://doi.org/10.1080/14712598.2020.1688298

Biên dịch: Nhóm tác giả CTCP Y Sinh Immutek