Tạo ra ‘siêu’ tế bào NK

Scott LaFee

Việc xóa đi một đoạn gen ức chế của tế bào NK được biệt hóa từ tế bào gốc vạn năng (induced pluripoten stem cells -iPSCs) cho thấy khả năng thúc đẩy hoạt động kháng tế bào ung thư và tăng tuổi thọ của tế bào này; các nhà khoa học đang tìm cách phát triển liệu pháp trị liệu trên lâm sàng.

Kết quả nghiên cứu được đăng tải trên tạp chí Cell Stem Cell vào 11/06/2020.

Tế bào NK là một nhóm tế bào bạch cầu tương tự như tế bào B và T, thuộc nhóm tế bào miễn dịch tự nhiên. Chúng tuần tra trong cơ thể và phản ứng ngay tức khắc với các yếu tố lạ như virus xâm nhập hoặc xuất hiện tế bào ung thư.

Theo đó, tế bào này cho thấy những hứa hẹn tiềm năng trong liệu pháp miễn dịch chống ung thư, bởi vì khả năng tìm và diệt tế bào ác tính, tuy nhiên hiệu quả thực tế còn hạn chế.

Trong nghiên cứu mới, nhóm tác giả bao gồm Tiến sĩ Bác sĩ Dan Kaufman, giáo sư thuộc viện y khoa tái tạo, trung tâm trị liệu tế bào, thuộc đại học California San Diego tận dụng năng lực tế bào này theo hai bước.

Đầu tiên, họ tạo ra tế bào NK từ tế bào iPSCs nguồn gốc từ da hoặc máu ngoại vi thông qua bước trung gian là đưa chúng về tình trạng giống tế bào gốc vạn năng như còn ở thời kỳ phôi thai. Phương pháp này tại ra một quần thể các tế bào được chuẩn hóa, hơn là cần phân lập tế bào này từ các cá thể người khác nhau.

Sau đó, các nhà nghiên cứu xóa bỏ một gen là CISH trong các tế bào NK này. Gen CISH chi phối việc biểu lộ một phân tử protein đóng vai trò ức chế tín hiệu cytokines (có vai trò báo hiệu cho các tế bào miễn dịch khác như đại thực bào, tế bào bạch cầu, nguyên bào sợi đến vị trí nhiễm khuẩn, viêm hay sang chấn).

Kaufman cho biết ” Việc xóa bỏ gen CISH trong tế bào NK giống như loại bỏ một chốt chặn nội bào, vốn luôn được hoạt hóa hay biểu lộ khi tế bào NK nhận được các kích thích bởi cytokine như IL-15. Chúng tôi thấy các tế bào NK biệt hóa từ tế bào iPSc khi loại bỏ gen CISH cho thấy khả năng chữa khỏi chuột được ghép tế bào ung thư dòng bạch cầu, trong khi đó các con chuột được truyền tế bào NK thông thường vẫn chết vì bệnh bạch cầu cấp. Những nghiên cứu này cho thấy chúng ta có thể sửa chữa tế bào NK biệt hóa từ tế bào IPSc này bằng cách loại bỏ gen CISH. Điều này giúp cải thiện chức năng tế bào NK theo hai cách thức. Đầu tiên, nó giúp loại bỏ chốt chặn ức chế tín hiệu IL-15, cải thiện đáp ứng của tế bào này với IL-15, thậm chí ở liều lượng thấp. Thứ hai, nó làm thay đổi cách thức chuyển hóa nội bào của tế bào NK, chúng trở nên hiệu quả hơn trong việc tận dụng năng lượng trong cơ thể.”

Kaufman nói rằng ông ta và cộng sự đang tìm cách đưa kết quả nghiên cứu này sang ứng dụng trong lâm sàng.

“Hiện nay tế bào NK biệt hóa từ tế bào iPSCs đang được sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng để điều trị bệnh lý ác tính về máu và ung thư tạng đặc, chúng tôi kỳ vọng việc loại bỏ gen CISH trong tế bào NK này giúp cải thiện hiệu quả điều trị.”

“Điều quan trọng, iPSCs là một nền tảng công cụ để chỉnh sửa gen và bởi vì tế bào NK có thể được sử dụng để truyền đồng loại chứ không gói trong mỗi cá thể người nhất định, chúng ta có thể tạo ra một dòng các tế bào NK biệt hóa từ tế bào IPSCs được chỉnh sửa phục vụ để điều trị hàng trăm, hàng ngàn bệnh nhân theo cách thức được chuẩn hóa (standardized off-the-shelf therapy)”.

Nguồn :

https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2020-06-11-putting-super-in-natural-killer-cells.aspx

Zhu H, Blum RH, Bernareggi D, et al. Metabolic Reprograming via Deletion of CISH in Human iPSC-Derived NK Cells Promotes In Vivo Persistence and Enhances Anti-tumor Activity. Cell Stem Cell. 2020;27(2):224-237.e6. doi:10.1016/j.stem.2020.05.008

Tóm tắt nôi dung bài báo

CIS (Cytokine-inducible SH2-containing protein (CIS; encoded by the gene CISH)) là một phân tử chủ chốt ức chế tín hiệu IL-15 đối với tế bào NK. Trong bài báo, các tác giả tạo tế bào NK được loại bỏ gen CISH mà nguồn tế bào NK đến từ tế bào gốc vạn năng (iPSCs) (CISH-/- iPSC-derived NK cells). CISH-/- iPSC-derived NK cho thấy nhạy cảm hơn với tín hiệu IL-15 trong việc hoạt hóa con đường tín hiệu Jak-STAT, vì thế tế bào NK này tăng sinh và tăng khả năng gây độc trực tiếp nhiều dòng tế bào ung thư trong ống nghiệm, thậm chí ở điều kiện môi trường có nồng độ thấp cytokine IL-15 này. Khi truyền tế bào NK biến đổi này vào cơ thể chuột cho thấy tăng khả năng sống sót và khả năng tiêu diệt khối ung thư ghép.  Về cơ chế, các tác giả cho thấy tế bào NK biến đổi này tăng cường chuyển hóa như khả năng chuyển hóa glucose, hô hấp ty thể, hô hấp liên quan đến ATP có liên quan đến tín hiệu mTOR. Tóm lại, nghiên cứu chỉ ra CIS đóng vai trò quan trọng trong chi phối chuyển hóa tế bào NK và làm thay đổi hoạt tính kháng ung thư của NK.

Biên dịch: Nhóm tác giả CTCP Y Sinh Immutek