Miễn dịch học ung thư

Miễn dịch học ung thư là một ngành liên ngành của sinh học liên quan đến việc tìm hiểu vai trò của hệ thống miễn dịch trong sự tiến triển và phát triển của bệnh ung thư; ứng dụng được biết đến nhiều nhất là liệu pháp miễn dịch ung thư, sử dụng hệ thống miễn dịch như một phương pháp điều trị ung thư. Giám sát miễn dịch ung thư và kiểm tra miễn dịch dựa trên sự bảo vệ chống lại sự phát triển của các khối u trong hệ thống động vật và (ii) xác định các mục tiêu để nhận biết miễn dịch đối với bệnh ung thư ở người.
Định nghĩa
Miễn dịch học ung thư là một ngành liên ngành của sinh học liên quan đến vai trò của hệ thống miễn dịch trong sự tiến triển và phát triển của bệnh ung thư; ứng dụng được biết đến nhiều nhất là liệu pháp miễn dịch ung thư, trong đó hệ thống miễn dịch được sử dụng để điều trị ung thư. Giám sát miễn dịch ung thư là một lý thuyết được xây dựng vào năm 1957 bởi Burnet và Thomas, những người đã đề xuất rằng các tế bào lympho hoạt động như các tế bào canh gác trong việc nhận biết và loại bỏ các tế bào biến đổi mới sinh liên tục phát sinh. Giám sát miễn dịch ung thư dường như là một quá trình bảo vệ vật chủ quan trọng làm giảm tỷ lệ ung thư thông qua ức chế chất sinh ung thư và duy trì cân bằng nội môi tế bào thường xuyên. Người ta cũng gợi ý rằng giám sát miễn dịch chủ yếu hoạt động như một thành phần của một quá trình tổng quát hơn của quá trình miễn dịch ung thư.
Kháng nguyên khối u
Các khối u có thể biểu hiện các kháng nguyên khối u được hệ thống miễn dịch nhận biết và có thể tạo ra phản ứng miễn dịch. Các kháng nguyên khối u này là TSA (Kháng nguyên đặc hiệu khối u) hoặc TAA (Kháng nguyên liên quan khối u).
Cụ thể về khối u
Kháng nguyên đặc hiệu khối u (TSA) là kháng nguyên chỉ xuất hiện trong tế bào khối u. TSA có thể là sản phẩm của các virus gây ung thư (oncovirus) như protein E6 và E7 của Human papillomavirus, xuất hiện trong ung thư biểu mô cổ tử cung, hoặc protein EBNA-1 của EBV, xuất hiện trong các tế bào ung thư hạch của Burkitt. Một ví dụ khác về TSA là các sản phẩm bất thường của gen sinh ung đột biến (ví dụ: protein Ras) và chất chống ung thư.
Các kháng nguyên liên quan đến khối u
Các kháng nguyên liên quan đến khối u (TAA) có trong các tế bào khỏe mạnh, nhưng vì một số lý do mà chúng cũng xuất hiện trong các tế bào khối u. Tuy nhiên, chúng khác nhau về số lượng, địa điểm hoặc khoảng thời gian biểu hiện. Các kháng nguyên nội tạng là các kháng nguyên liên quan đến khối u được biểu hiện bởi các tế bào phôi và các khối u. Ví dụ về kháng nguyên nội tạng là AFP (α-fetoprotein), được tạo ra bởi ung thư biểu mô tế bào gan, hoặc CEA (kháng nguyên carcinoembryonic), xảy ra trong ung thư buồng trứng và ung thư ruột kết. Nhiều kháng nguyên liên quan đến khối u hơn là HER2 / neu, EGFR hoặc MAGE-1.
Miễn dịch
Giảm miễn dịch ung thư là một quá trình trong đó hệ thống miễn dịch tương tác với các tế bào khối u. Nó bao gồm ba giai đoạn: đào thải, cân bằng và thoát ra. Các giai đoạn này thường được gọi là “ba Es” của quá trình miễn dịch ung thư. Cả hai hệ thống miễn dịch thích nghi và bẩm sinh đều tham gia vào quá trình miễn dịch.
Trong giai đoạn loại bỏ, phản ứng miễn dịch dẫn đến phá hủy các tế bào khối u và do đó để ức chế khối u. Tuy nhiên, một số tế bào khối u có thể có nhiều đột biến hơn, thay đổi đặc điểm của chúng và trốn tránh hệ thống miễn dịch. Các tế bào này có thể bước vào giai đoạn cân bằng, trong đó hệ thống miễn dịch không nhận ra tất cả các tế bào khối u, nhưng đồng thời khối u không phát triển. Tình trạng này có thể dẫn đến giai đoạn thoát ra ngoài, trong đó khối u chiếm ưu thế đối với hệ thống miễn dịch, bắt đầu phát triển và thiết lập môi trường ức chế miễn dịch.
Do hậu quả của quá trình miễn dịch, các tế bào nhân bản của khối u ít phản ứng hơn với hệ thống miễn dịch, giành được ưu thế trong khối u theo thời gian, vì các tế bào được công nhận sẽ bị loại bỏ. Quá trình này có thể được coi là giống với sự tiến hóa của Darwin, trong đó các tế bào có chứa đột biến gây ung thư hoặc ức chế miễn dịch sống sót để truyền đột biến của chúng cho các tế bào con, chúng có thể tự đột biến và chịu áp lực chọn lọc hơn nữa. Điều này dẫn đến khối u bao gồm các tế bào bị giảm khả năng sinh miễn dịch và khó có thể bị loại bỏ. Hiện tượng này đã được chứng minh là xảy ra do liệu pháp miễn dịch của bệnh nhân ung thư.
Cơ chế trốn tránh khối u
Tế bào T gây độc tế bào CD8 + là yếu tố cơ bản của miễn dịch chống khối u. Các thụ thể TCR của chúng nhận ra các kháng nguyên được trình bày bởi MHC lớp I và khi bị ràng buộc, tế bào Tc sẽ kích hoạt hoạt động gây độc tế bào của nó. MHC I hiện diện trên bề mặt của tất cả các tế bào có nhân. Tuy nhiên, một số tế bào ung thư làm giảm biểu hiện MHC I của chúng và tránh bị các tế bào T gây độc tế bào phát hiện. Điều này có thể được thực hiện bằng cách đột biến gen MHC I hoặc bằng cách giảm độ nhạy với IFN-γ (ảnh hưởng đến sự biểu hiện bề mặt của MHC I). Các tế bào khối u cũng có những khiếm khuyết trong con đường trình bày kháng nguyên, điều này dẫn đến việc điều hòa quá trình trình bày kháng nguyên của khối u. Các khiếm khuyết là ví dụ trong Transporter liên quan đến xử lý kháng nguyên (TAP) hoặc Tapasin. Mặt khác, mất hoàn toàn MHC I là nguyên nhân kích hoạt tế bào NK. Do đó, các tế bào khối u duy trì biểu hiện MHC I.
Một cách khác để thoát khỏi tế bào T gây độc tế bào là ngừng biểu hiện các phân tử cần thiết cho quá trình đồng kích thích tế bào T gây độc tế bào, chẳng hạn như CD80 hoặc CD86.
Tế bào khối u biểu hiện các phân tử để tạo ra quá trình apoptosis hoặc ức chế tế bào lympho T:
Biểu hiện của FasL trên bề mặt của nó, các tế bào khối u có thể tạo ra quá trình apoptosis của tế bào lympho T bằng tương tác FasL-Fas. Sự biểu hiện của PD-L1 trên bề mặt tế bào khối u dẫn đến sự ức chế tế bào lympho T bằng tương tác PD1-PD-L1.
Tế bào khối u đã đạt được khả năng chống lại các cơ chế tác động của tế bào NK và tế bào T CD8 + gây độc tế bào: do mất biểu hiện gen hoặc ức chế các phân tử con đường tín hiệu apoptotic: APAF1, Caspase 8, protein X liên kết Bcl-2 (bax) và chất diệt đối kháng tương đồng Bcl-2 (bak) bằng cách cảm ứng biểu hiện hoặc biểu hiện quá mức của các phân tử kháng xà phòng: Bcl-2, IAP hoặc XIAP.
Môi trường vi mô khối u
Sản xuất TGF-β bởi các tế bào khối u và các tế bào khác (chẳng hạn như tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy) dẫn đến chuyển đổi tế bào T CD4 thành tế bào T điều hòa ức chế (Treg) [32] bằng một tiếp xúc phụ thuộc hoặc kích thích độc lập. Trong một mô khỏe mạnh, Tregs hoạt động là điều cần thiết để duy trì khả năng tự chịu đựng. Tuy nhiên, trong một khối u, Tregs hình thành một vi môi trường tăng cường miễn dịch.
Các tế bào khối u sản xuất ra các cytokine đặc biệt (chẳng hạn như yếu tố kích thích khuẩn lạc) để tạo ra tế bào ức chế có nguồn gốc từ Myeloid (Myeloid derived supressor cells – MDSCs). Các tế bào này là tập hợp không đồng nhất của các loại tế bào bao gồm tiền thân của tế bào có tua, bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính. MDSC có tác dụng ức chế tế bào lympho T, tế bào có tua và đại thực bào. Chúng tạo ra TGF-β và IL-10 ức chế miễn dịch. Một nhà sản xuất khác của TGF-β và IL-10 bị ức chế là các đại thực bào liên quan đến khối u, các đại thực bào này hầu hết có kiểu hình là các đại thực bào M2 được hoạt hóa xen kẽ. Sự hoạt hóa của chúng được thúc đẩy bởi các cytokine TH loại 2 (như IL-4 và IL-13). Tác dụng chính của chúng là ức chế miễn dịch, thúc đẩy sự phát triển của khối u và hình thành mạch.
Các tế bào khối u có MHC lớp I không cổ điển trên bề mặt của chúng, ví dụ như HLA-G. HLA-G là chất cảm ứng Treg, MDSC, phân cực đại thực bào thành M2 được hoạt hóa xen kẽ và có các tác dụng ức chế miễn dịch khác trên các tế bào miễn dịch.
Phương pháp điều chế miễn dịch
Hệ thống miễn dịch là nhân tố quan trọng trong việc chống lại bệnh ung thư. Như đã mô tả ở trên về cơ chế trốn tránh khối u, các tế bào khối u đang điều chỉnh phản ứng miễn dịch để có lợi cho chúng. Có thể cải thiện phản ứng miễn dịch để tăng cường khả năng miễn dịch chống lại các tế bào khối u.
Các kháng thể đơn dòng chống CTLA4 và kháng PD-1 được gọi là chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch:
CTLA-4 là một thụ thể được điều chỉnh trên màng tế bào lympho T hoạt hóa, tương tác CTLA-4 với CD80/86 dẫn đến tắt các tế bào lympho T. Bằng cách ngăn chặn sự tương tác này với kháng thể đơn dòng kháng CTLA-4, chúng ta có thể tăng phản ứng miễn dịch. Một ví dụ về thuốc đã được phê duyệt là ipilimumab.
PD-1 cũng là một thụ thể được điều chỉnh trên bề mặt của tế bào lympho T sau khi được kích hoạt. Tương tác PD-1 với PD-L1 dẫn đến tắt hoặc apoptosis. PD-L1 là các phân tử có thể được tạo ra bởi các tế bào khối u. Kháng thể đơn dòng chống PD-1 đang ngăn chặn sự tương tác này, do đó dẫn đến cải thiện đáp ứng miễn dịch ở tế bào lympho T CD8 +. Một ví dụ về thuốc điều trị ung thư đã được phê duyệt là nivolumab.
Tế bào T thụ thể kháng nguyên lai (CAR-T)
Các thụ thể CAR này là các thụ thể được biến đổi gen với các vị trí liên kết đặc hiệu với khối u ngoại bào và vùng tín hiệu nội tủy cho phép kích hoạt tế bào lympho T.
Vắc xin ung thư
Vắc-xin có thể bao gồm các tế bào khối u bị giết, kháng nguyên khối u tái tổ hợp hoặc tế bào đuôi gai được ủ với kháng nguyên khối u (vắc-xin ung thư dựa trên tế bào đuôi gai).
Mối quan hệ với hóa trị liệu
Bài chi tiết: liệu pháp miễn dịch ung thư
Obeid và cộng sự đã nghiên cứu cách gây ra cái chết của tế bào ung thư do nguyên nhân miễn dịch trở thành một ưu tiên của hóa trị liệu ung thư. Ông giải thích, hệ thống miễn dịch có thể đóng vai trò của một yếu tố thông qua “hiệu ứng bên ngoài” trong việc tiêu diệt các tế bào ung thư kháng hóa trị. Tuy nhiên, vẫn cần nghiên cứu sâu rộng về cách thức kích hoạt phản ứng miễn dịch chống lại các tế bào khối u đang chết.
Các chuyên gia trong lĩnh vực này đã đưa ra giả thuyết rằng “tế bào chết theo phương pháp apoptotic là khả năng sinh miễn dịch kém trong khi tế bào chết thực sự là sinh miễn dịch”. Điều này có lẽ là do các tế bào ung thư bị tiêu diệt thông qua con đường chết của tế bào hoại tử tạo ra phản ứng miễn dịch bằng cách kích hoạt các tế bào đuôi gai trưởng thành, do kích thích phản ứng viêm. Mặt khác, quá trình apoptosis có liên quan đến những thay đổi nhỏ bên trong màng sinh chất khiến các tế bào sắp chết trở nên hấp dẫn đối với các tế bào thực bào. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu trên động vật đã cho thấy tính ưu việt của việc tiêm phòng tế bào apoptotic, so với tế bào hoại tử, trong việc kích thích phản ứng miễn dịch chống khối u.
Do đó Obeid và cộng sự đề xuất rằng cách thức mà tế bào ung thư chết trong quá trình hóa trị là rất quan trọng. Anthracyclin tạo ra một môi trường sinh miễn dịch có lợi. Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng khi tiêu diệt tế bào ung thư bằng tác nhân này, tế bào đuôi gai sẽ hấp thụ và trình bày kháng nguyên, do đó cho phép phản ứng tế bào T có thể thu nhỏ khối u. Do đó, việc kích hoạt các tế bào T tiêu diệt khối u là rất quan trọng cho sự thành công của liệu pháp miễn dịch.
Tuy nhiên, những bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối bị ức chế miễn dịch đã khiến các nhà nghiên cứu rơi vào tình thế khó xử về cách kích hoạt các tế bào T của họ. Cách các tế bào có tua vật chủ phản ứng và hấp thụ các kháng nguyên của khối u để hiện diện với tế bào T CD4 + và CD8 + là chìa khóa thành công của việc điều trị.

Nguồn: https://en.wikipedia.org/wiki/Main_Page